Descripción de las líneas de investigación desarrolladas en los últimos años

El grupo de investigación trabaja con tres líneas diferentes pero estrechamente relacionadas, que se detallan a continuación:

LÍNEA 1: Fisopatología de la preeclampsia

La preeclampsia es un severo problema obstétrico que complica del 5 al 8% de todos los embarazos y causa severa morbi-mortalidad materna y fetal. Fisiopatologicamente se caracteriza por isquemia placentaria, que induce el factor de hipoxia HIF-1α y secreción placentaria a sangre de factores antiangiogénicos como el fms-like tirosina kinasa 1 soluble (sFlt1), que neutraliza el VEGF y el placental growth factor (PGF), y también la producción excesiva de citoquinas con disfunción endotelial, reducción de la producción de NO, y estrés oxidativo, que originan vasoconstricción periférica, retención renal de sodio y nefropatía glomerular proteinúrica con hipertensión arterial materna. Esos cambios pueden persistir después de la gestación y manifestarse con la aparición de diferentes alteraciones cardiovasculares en etapas posteriores. 

En un estudio reciente de nuestro grupo se ha demostrado que  las mujeres con alto riesgo de preeclampsia muestran una mayor presión arterial y niveles elevados de diferentes marcadores de estrés oxidativo, inflamación y disfunción endotelial,  comparados con mujeres con bajo riesgo de preeclampsia. Estos resultados sugieren que en  las mujeres con alto riesgo de sufrir preeclampsia, aunque no desarrollen la enfermedad, la presencia de disfunción vascular puede aumentar su predisposición a sufrir enfermedad cardiovascular después de la gestación. En un estudio posterior, nuestro grupo demostró que las mujeres con alto riesgo de preeclampsia presentaban también elevados niveles plasmáticos de microvesículas extracelulares de diferentes orígenes, que sugerían como en el caso del estudio anterior, una  disfunción endotelial e inflamación significativas. La administración de una baja dosis de pravastatina  al final de la gestación disminuyó los niveles de microvesículas en estas mujeres, sugiriendo que este tratamiento podría reducir el aumentado riesgo de estas al desarrollo de enfermedad cardiovascular en etapas posteriores de la vida.

Por otra parte en otro estudio realizado en ratas gestantes hemos demostrado que el sobrepeso y las alteraciones en el sistema hemooxigenasa-monóxido de carbono son factores de riesgo importante para sufrir alteraciones en las adaptaciones hemodinámicas que tienen lugar durante la gestación, y por tanto para el desarrollo de preeclampsia y otros desórdenes gestacionales. 

LÍNEA 2: Estrés oxidativo y nitrosativo en insuficiencia renal aguda, hipertensión y diabetes mellitus.

Estudio de la relación entre las alteraciones hemodinámicas y en la función excretora renal, y los niveles intrarrenales de óxido nítrico, y especies reactivas de oxígeno ((ROS) en modelos animales de isquemia/reperfusión (I/R) renal así como de hipertensión arterial y diabetes mellitus. Diferencias sexuales en el daño renal asociado a estrés oxidativo y nitrosativo en hipertensión, diabetes mellitus e isquemia reperfusión renal. En paralelo a los hallazgos realizados en los modelos animales, estamos valorando los potenciales efectos protectores sobre la función cardiovascular y renal, los niveles de ROS, el estado inflamatorio, y de sistemas de defensa antioxidante, derivado de maniobras de precondicionamiento isquémico remoto, en pacientes diabéticos sometidos a arteriografía coronaria, en colaboración con la Unidad de cuidados Intensivos del Hospital Universitario Santa Lucía de Cartagena. 

LÍNEA 3. Programación fetal de la enfermedad cardiovascular y renal. 

El desarrollo prenatal y perinatal en un ambiente subóptimo se relaciona con la prevalencia de algunas enfermedades como hipertensión arterial, diabetes tipo-2, y aumenta la predisposición a sufrir enfermedad crónica renal y alteraciones del neurodesarrollo posteriormente en la vida adulta del individuo. Preeclampsia (PE) y diabetes gestacional (GD) son complicaciones obstétricas relativamente comúnes, en las que parece existir un FP (fetal programming) de la descendencia. Nuestros estudios más recientes se han dirigido a profundizar en las alteraciones cardiovasculares y renales, en individuos adultos descendientes de madres con preeclampsia y diabetes durante la gestación, así como en individuos sometidos a un ambiente perinatal subóptimo.

Los últimos resultados obtenidos con los estudios realizados con animales dentro de esta línea demuestran que una disminución en el número de nefronas en la etapa perinatal puede llevar a un mayor riesgo de sufrir alteraciones cardiovasculares en la edad adulta y durante la gestación.

Además de los estudios en animales, nuestro grupo está colaborando con el Servicio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario Santa Lucía en Cartagena, para la búsqueda de marcadores asociados al metabolismo glucídico y lipídico, para predecir el peso neonatal y el riesgo de resultados adversos materno-fetales y neonatales, en gestantes no diabéticas pero con test de cribado positivo.

Relación y colaboración con otros grupos del IMIB en los últimos 5 años 

En la siguiente tabla se presenta el número de publicaciones en común que han tenido los investigadores del grupo con otros grupos de la misma área y de otras áreas (hay que tener en cuenta que pueden aparecer distintos gupos que participen en un mismo artículo):

Relación y colaboración con otros grupos de investigación fuera de la Región de Murcia

• Para los estudios enfocados a caracterizar la producción renal de CO in vivo, la actividad del sistema enzimático HO in vitro, la cuantificación de niveles de ARNm y proteínas vasculares, tanto en animales control como diabéticos de distinto sexo, ratas gestantes  y otros estudios a nivel molecular, hemos trabajado en colaboración con el Dr. Giovanni Li Volti del Departamento de Ciencias Farmacológicas, sección de Bioquímica de la Universidad de Catania (Italia).

Identificación de las líneas de investigación a desarrollar en los próximos años 

LÍNEA 1.-Inflamosoma, ácido úrico y preeclampsia.

Durante los próximos años se pretende realizar un estudio en colaboración con el grupo de “Investigación en ginecología, reproducción y medicina materno-fetal” cuyo objetivo es determinar el pérfil de activación del inflamosoma a lo largo de la gestación en mujeres con embarazos gemelares normales  y compararlo con el de aquellas mujeres con embarazos gemelares que desarrollan preeclampsia. Además, analizar la relación de este con los niveles de ácido úrico y la función cardíaca a lo largo de la gestación y con el tratamiento con aspirina. También se pretende estudiar estos mismos aspectos en mujeres gestantes obesas. Los resultados obtenidos con estos estudios podrían ser útiles  para determinar la contribución de la inflamación al origen de la preeclampsia suponiendo un  punto de partida para la mejora del  tratamiento de esta enfermedad.

Simultáneamente y en colaboración con el grupo de “Cirugía digestiva , endocrina y trasplantes abdominales se pretende desarrollar un modelo de preeclampsia en la rata gestante mediante la infusión crónica de ácido úrico. Este modelo nos ayudaría a entender cual es la contribución de los niveles elevados de ácido úrico en el desarrollo de las alteraciones hemodinámicas y placentarias que son características de la preeclampsia, y a determinar si estos posibles efectos del ácido úrico pueden estár mediados por la activación del inflamosoma en células sanguíneas, riñón y en la placenta de los animales gestantes. Los experimentos  con animales nos permitiran abordar aspectos que no se pueden estudiar en la mujer gestante, incluyendo entre otros la efectividad y seguridad de tratamientos alternativos a los usados actualmente.

LÍNEA 2: Estrés oxidativo y nitrosativo e insuficiencia renal aguda 

En los próximos años pretendemos abordar el estudio de la relación entre las proteínas de estrés térmico, la sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOS), la caveolina-1 y otras proteínas con los mecanismos que median los fenómenos de pre- y post- condicionamiento en procesos de I/R. Estos fenómenos, se describen como breves episodios de isquemia/reperfusión que hacen a los órganos resistentes a un episodio grave de isquemia previo o posterior a esos breves episodios isquémicos. 

Los estudios se realizarán en 2 supuestos diferentes: 

• Procesos de isquemia intestinal seguidos de hipertermia a 41ºC durante 1 h. 
• Procesos clásicos de pre- y post- condicionamiento isquémico en procesos de I/R renal. 

En estos 2 supuestos se pretende determinar: o los cambios en la expresión de proteínas de estrés térmico y su correlación con los cambios en expresión y actividad de la eNOS o los cambios en los niveles de nitrosilación de residuos cisteína y la forma en que estos cambios afectan a las alteraciones de estos órganos sometidos a isquemia.

LÍNEA 3: Programación fetal y perinatal de la enfermedad cardiovascular y renal.

Se pretende evaluar el efecto del ejercicio sobre la hipertensión inducida por alteración de la nefrogénesis y/o la obesidad en el periodo perinatal. Los beneficios cardiovasculares del ejercicio se extienden más allá de la reducción de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y se han identificado efectos directos, derivados de episodios repetidos de ejercicio. Sin embargo, hasta la fecha, se desconocen muchos de los mecanismos que median estas adaptaciones y los efectos del entrenamiento físico sobre las alteraciones cardiovasculares y renales en individuos sometidos a un ambiente perinatal subóptimo. Esto puede ser importante en materia de prevención y seguimiento de estos sujetos con el fin de aminorar las consecuencias de la programación perinatal de la enfermedad.

Previsión de futuras colaboraciones con grupos regionales de investigación en los próximos años

Dentro de la línea de investigación clínica tenemos previsto seguir colaborando con los grupos: 

• Investigación en ginecología, reproducción y medicina materno-fetal (área 7). Con este grupo concretamente se pretende solicitar un proyecto en la próxima convocatoria de proyectos de investigación en salud del Instituto de Salud Carlos III. 
• Grupo de Investigación de Pediatría (área 2). 
• Terapias moleculares y biomarcadores tumorales sólidos (área 1).
• Cirugía digestiva, endocrina y trasplante de órganos abdominales (área 3).